Sebastian Castellio wurde als Sébastien Châtellion in St. Martin du Fresne im damaligen Savoyen geboren. Er studierte in Lyon die alten Sprachen, schloss sich in Strassburg 1540 Calvin an und arbeitete anschliessend in Genf als Schulrektor. Nach Konflikten mit Calvin liess er sich 1545 in Basel nieder, wo er bei dem Drucker Oporin arbeitete und dann Professor für Griechisch an der Universität wurde. Basel war in dieser Zeit ein Zufluchtsort für Glaubensflüchtlinge aus Italien, Frankreich und den Niederlanden. Castellio stand mit ihnen im Austausch und erregte Aufsehen durch die anonyme Anthologie De haereticis an sint persequendi (Über Ketzer, ob man sie verfolgen soll) von 1554, die gegen die Verfolgung und Verbrennung von Ketzern Einspruch erhob. Die Brisanz dieser Publikation bestand darin, dass inzwischen nicht mehr nur durch die katholische Kirche, sondern auch im calvinistischen Genf ein Häretiker, der Spanier Michael Servetus, wegen Irrlehren verbrannt worden war. Weniger prominente Täufer waren in der reformierten Schweiz ebenfalls zum Tode verurteilt und ertränkt worden und in Frankreich bahnten sich blutige Konfessionskriege an. Seine Auffassung, dass religiöse Lehren keine Angelegenheit der weltlichen Behörden sei, suchte er in der Folge mit theologischen und erkenntnistheoretischen Argumenten zu untermauern und verteidigte dabei die kritische Hermeneutik seiner Bibelübersetzungen. Diese letzten Schriften wagte er angesichts der Angriffe aus Genf, die auch die Basler Behörden unter Druck setzten, nicht mehr zu veröffentlichen.